海思科BTK蛋白降解剂在美国获批临床！

　　4月18日，海思科宣布其BTK蛋白降解剂HSK29116美国临床试验申请（IND）获FDA许可。本次临床试验是评价该药在复发或难治性B细胞恶性肿瘤受试者中的安全性、耐受性和药代动力学/药效学。HSK29116目前正在中国和澳大利亚开展临床剂量爬坡试验。海思科在新闻稿中表示，HSK29116是中国首款、全球第二款进入临床研究的BTK-PROTAC药物。

　　PROTAC蛋白降解疗法利用细胞的泛素-蛋白酶体系统特异性降解靶点蛋白。这类分子通过将靶点蛋白与E3连接酶拉近并形成三元复合体，导致靶点蛋白的泛素化，随后被蛋白酶体识别并降解。过去的研究显示，PROTAC介导的蛋白降解能够复制多个通过遗传学敲除或敲低筛选发现的表观遗传学靶点的表型，而抑制剂往往无法做到。

　　HSK-29116是海思科自主研发的靶向BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）的口服PROTAC小分子抗肿瘤药物，拟开发用于治疗B细胞淋巴瘤。据海思科公开资料介绍，HSK-29116具有双重抗肿瘤作用：一方面可通过特异性结合BTK直接抑制BTK活性；另一方面能诱导BTK泛素化标记，通过蛋白酶体途径将其降解，从而阻断BCR信号通路的传递，抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖。通过选择性的阻断BTK激酶活性、调节信号通路干预B细胞发育，HSK-29116有望控制各种B细胞恶性肿瘤的进展。

　　根据海思科早先新闻稿介绍，目前BTK小分子抑制剂已成功应用于B细胞淋巴瘤的治疗，但现有上市BTK抑制剂主要是通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键，产生酶抑制作用，共价结合易产生耐药突变，成为临床治疗中的一大问题。作为一款BTK-PROTAC小分子抗癌药，HSK29116不仅对野生型BTK有更好的药效，同时可克服耐药突变问题，有望为B细胞恶性肿瘤患者带来更多的临床获益。

　　早先，HSK29116已在中国获批开展临床，拟开发用于复发难治B细胞淋巴瘤，并于2021年4月启动国际多中心1期临床。据悉，目前该药在中国和澳大利亚的临床剂量爬坡试验正在快速推进中，已开展到第四个剂量组，进展良好。美国临床将作为其全球多中心研究的重要组成部分，即将正式启动1期临床试验。