来源 :九洲药业2023-11-29
过去十多年来，光氧化还原反应已经成为合成化学家手中形成化学键的有力工具，并在复杂化合物和多官能化分子的快速构建方面显示出巨大的优势。九洲药业一直致力于绿色制药创新技术及方法的开发与应用，在建立了光催化反应技术平台的基础上，与浙江工业大学合作，发展了光催化C-N键形成/原位切断策略，实现了(α-手性)烷基醛充当脱氧型(手性)烷基自由基等价子。该成果以封面论文的形式发表于国际有机化学领域知名期刊Org. Chem. Front.上。
烷基结构单元是有机分子中无所不在的片段。如何从简单易得的烷基前体出发，通过催化手段高效、温和、精准及高选择性地将烷基单元引入到有机分子中是有机合成及催化领域经久不衰且极具挑战性的热点课题。近十多年来，通过可见光驱动的氧化还原过程“单电子活化”烷基前体并转变为烷基自由基参与反应，已经成为向有机分子中引入烷基片段的有力工具。烷基醛具有自然界存量丰富、制备方便、商品化易得、量大面广以及毒性相对较低等优点，是一种理想的烷基前体。典型地，烷基醛可以经酰基自由基脱羰形成烷基自由基中间体。但是，这种烷基醛充当脱羰型(decarbonylation-type)烷基自由基等价体的策略仍然存在着局限性，如：(1)反应体系中并存的酰基自由基会同时竞争干扰烷基自由基参与反应；(2)脱羰过程必然会导致烷基自由基碳链相较于母体醛发生骨架改变；(3)当使用α-手性烷基醛时，脱羰形成烷基自由基的过程中必然会导致原手性中心发生消旋化。因此，如何探索和开发出一种(a-手性)烷基醛作为全碳链参与的、非脱羰型烷基自由基等价体的新策略，实现克服传统脱羰策略的诸多局限性，仍然是一项极富挑战性的科学难题。
基于以上背景，作者提出了光氧化还原条件下烷基醛作为脱氧型烷基自由基等价子的策略，即通过将氧化还原惰性的烷基醛(Ered -2 V vs SCE)与仲胺现场生成α-胺自由基，经自由基加成后完成C-N键原位切断，净的表观结果，即实现了烷基醛充当了烷基自由基等价子，而仲胺则充当了无痕的连结剂。作者将该策略用于2-联芳基异腈类化合物的烷基化/环化反应，得到一系列了多官能化的菲啶类化合物。
表1. 2-联芳基异腈和非手性醛的普适性
条件筛选过程中，作者发现：光催化剂和仲胺添加剂对反应结果影响显著。有机光催化剂4CzIPN展现出优异的催化活性，二丙胺、哌啶、哌啶-2-甲酸甲酯都能顺利促进反应进行。经过细致筛选，确定标准反应条件为：在4CzIPN (5 mol %), 2-联芳基异腈、烷基醛、仲胺的摩尔比为1/4.5/4.5, Hantzsch ester (1.2 equiv.),溶剂为1,4-二氧六环，以15 W blue LED为光源，于室温和氮气保护下搅拌14小时。在此条件下，作者首先对联芳基异腈和非手性烷基醛的范围进行了考察(表1)。结果表明，在芳环A或芳环B上，不同取代方式的吸电子基或供电子基都能以中等以上的收率得到目标产物(4a-4g, 50%-84% yield)。在烷基醛的普适性方面，无论是官能化的直链烷基醛，还是官能化的α-支链烷基醛都能被反应体系兼容，以中等至优异的收率生成相应的 6-烷基菲啶衍生物(4h-4q, 54%-85% yield)。
紧接着，作者对更具挑战性的α-手性烷基醛进行了考察。值得一提的是，α-手性烷基醛作为一种来源广泛的手性源，可以通过氨基酸衍生化、烯烃的不对称氢甲酰化、不对称小分子催化等方式得到，但由于α-手性烷基醛在使用的过程中极易经过烯醇异构化过程发生消旋，因此α-手性烷基醛在有机合成中的应用仍是一项亟待解决的难题。为了保持手性中心的ee值，选择合适的仲胺添加剂十分关键。对于环状的α-手性烷基醛，哌啶-2-甲酸甲酯是较优的选择，能以中等到良好的收率和优异的ee值得到目标产物(4r-4zc, 4zh, up to 79% yield, 99% ee)。该反应还展现出良好的官能团容忍性，烷基、甲氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、酯基、腈基都能被反应体系兼容。而对于非环状的α-手性烷基醛，L-脯氨酸甲酯是更合适的选择，目标产物的收率在76%-89%之间，尽管其ee值略微有所降低(4zd-4zg, 93%-96% ee)。
表2. 2-联芳基异腈和α-手性烷基醛的普适性
最后，作者通过一系列机理实验表明该反应经过了烷基醛与仲胺原位生成α-胺自由基、自由基加成、分子内环化和C-N键原位断裂等历程(图1)。其中，目前还甚少有文献涉及的α-胺自由基介导的β-裂解是实现烷基醛作为烷基自由基等价子的关键。
图1.可能的机理
浙江九洲药业股份有限公司作为创新药CDMO企业，一直将“成为全球药物创新解决方案的卓越生命健康企业”作为自己的使命与愿景，并致力于绿色制药创新技术及方法的开发。目前，已经建立了手性催化、酶催化、连续化应用、氟化学、光催化、电化学、结晶技术、多肽技术等多个技术平台。共承担了数十项国家和省部级科研项目，其中“手性醇的生物不对称合成技术”“医药酶改造与绿色制造工艺”被列入国家高技术研究发展计划(863计划两项)。先后获得了国家科学技术进步二等奖，教育部科学技术进步奖一等奖，中国石油和化学工业协会科技进步奖一等奖，中国化学制药行业绿色制药特设奖，浙江省科学技术奖一等奖等奖项。在ACS Catal., Org. Lett., Org. Chem. Front., Chem. Commun.，Org. Process Res. Dev.等期刊上发表SCI论文10余篇。