日前，南开大学和九洲药业联合在化学领域国际期刊CCS Chemistry上刊发研究论文：消旋4-取代色满-2-酮经内酯不对称氢化的动力学拆分。该研究成果由南开大学元素有机化学国家重点实验室谢建华教授课题组与九洲药业严普查博士团队合作完成，此项研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等的大力支持。
论文信息：
Kinetic Resolution of Recamic 4-Substituted Chroman-2-ones through Asymmetric Lactone Hydrogenation
Xiong Wu, Hai-Tao Yue, Xiao-Dong Zuo, Xiao-Hui Yang, Pu-Cha Yan, Jian-Hua Xie and Qi-Lin Zhou
论文链接：
https://doi.org/10.31635/ccschem.024.202303801
本文亮点
南开大学元素有机化学国家重点实验室谢建华教授课题组和浙江九洲药业股份有限公司严普查博士团队合作利用手性螺环铱催化剂Ir-SpiroPAP实现了消旋δ-羟基酯的动力学拆分不对称氢化，攻克了远程手性中心消旋酯难以不对称催化氢化动力学拆分这一难点，高效合成了采用现有方法难以获得的手性γ-芳基伯醇和β-芳基色满-2-酮/酯类化合物，得到的产物获得了高达600的拆分因子（图1）。该方法可应用于手性药物（R）－非索罗定和恩拉生坦，以及多种相关手性药物和天然产物关键手性中间体的合成。
图1：含远程手性中心消旋酯的动态动力学拆分不对称催化氢化
论文作者以4－苯基色满-2-酮（rac-1a）为标准底物对手性催化剂进行了筛选，发现使用吡啶环6-甲基取代的手性螺环铱催化剂Ir-SpiroPAP (R)-4e活性较高，拆分因子可达到34。作者筛选的其他类型手性铱和手性钌催化剂，其效果均不如（R）-4e。后续作者通过对反应条件进行进一步优化，拆分因子可提高至62，产物（R）-3a和回收β-芳基酯（S）-2a的ee值可分别达到91%和88%（图2）。
图2：手性催化剂的评价
随后作者对反应的普适性进行了考察，在优化的反应条件下，螺环催化剂（R）-4e对4-位芳基、烯基、炔基以及烷基取代的消旋色满-2-酮均表现出较高的活性和优秀的拆分效果，拆分因子最高可达600（图3、图4、图5、图6）。
图3：消旋4-芳基取代色满-2-酮的不对称催化氢化动力学拆分
图4：消旋4-烯基取代色满-2-酮的不对称催化氢化动力学拆分
图5：消旋4-炔基取代色满-2-酮的不对称催化氢化动力学拆分
图6：消旋4－烷基取代色满-2-酮的不对称催化氢化动力学拆分
建立的消旋色满-2-酮的动态动力学拆分不对称催化氢化可克级规模进行，且拆分的效率和选择性均无明显变化（图7）。
图7：克级规模动力学拆分及不对称转化
随后作者将消旋4－取代色满-2-酮的不对称催化氢化动态动力学拆分成功应用于（R）-非索罗定、恩拉生坦以及白藜芦醇二聚体关键手性中间体的不对称合成中（图8）。
图8：（R）－非索罗定、恩拉生坦，以及白藜芦醇二聚体的不对称合成
作者进一步对反应的机理进行了研究，发现消旋色满-2-酮rac-1a可在室温下快速转化为消旋β-芳基酯rac-2a，温度降低至0 ℃后，rac-1a相对较为稳定。半缩醛25经氢化铝锂还原后得到的手性伯醇的ee值与体系中分离得到的手性醇的ee值相差无几。邻位羟基甲基取代的消旋β-芳基酯rac-26没有发生氢化。氘代实验的结果表明，氘代仅发生在醇羟基的邻位。通过以上的实验结果，作者推测反应机理是先通过内酯氢化形成半缩醛（2S,4R）-25，再经醛（R）-27的氢化得到产物（图9）。
图9：机理验证实验及可能的反应机理
最后作者通过DFT计算研究了反应可能的产生过渡态，计算结果表明手性螺环铱催化剂（R）-4e中吡啶环上6—位的甲基对底物有较强的、明显的立体化学影响，从而增强了手性催化剂对远程β—手性中心的识别能力，得到的产物因而具有更高的对映选择性（图10）。
图10：DFT计算及氢化反应的立体化学
长期以来，九洲药业肩负着关爱生命、维护健康的企业使命，深耕于不对称氢化技术的开发与应用，已在CCS Chemistry, Org. Lett., Chem. Commun. Org. Process Res. Dev.等行业国际知名学术期刊上发表多篇相关文章，积极探索不对称氢化反应在规模化放大生产的应用与实践，先后获得多项专利技术。公司秉承着团结奋进、求严创新、诚实守信、客户至上的价值观，立志成为全球药物创新解决方案的卓越生命健康企业，让不对称氢化技术应用于规模化的生产之中，创造价值、造福患者。
背景介绍
酯还原为伯醇在各类精细化学品生产中具有广泛的应用，该类反应通常需要化学计量的硼氢试剂，原子经济性差，不符合绿色化学理念。相比于使用化学计量的氢化试剂，催化氢化还原酯的方法原子经济性高，相对较为绿色，因而，酯的催化氢化引起了广泛关注，并发展出许多高效的金属手性催化剂。利用这些手性催化剂可以实现消旋手性酯的氢化还原为手性伯醇，但目前主要通过动态动力学拆分（DKR）不对称催化氢化消旋α-取代酯，动力学拆分（KR）手性消旋酯特别是远程手性消旋酯来合成手性伯醇鲜有报道。