来源 :医药观澜2023-01-20
今日（2023年1月20日），百济神州宣布，其自主研发的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制剂泽布替尼已获得美国FDA批准新适应症，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。公开资料显示，这也是泽布替尼在三年多的时间里在美国获得的第四项上市批准。
泽布替尼是一款由百济神州科学家自主研发的BTK小分子抑制剂，目前正在全球进行广泛的临床试验项目，作为单药和与其他疗法进行联合用药治疗多种B细胞恶性肿瘤。由于新的BTK会在人体内不断合成，泽布替尼的设计通过优化生物利用度、半衰期和选择性，实现对BTK蛋白完全、持续的抑制。凭借与其他获批BTK抑制剂存在差异化的药代动力学，泽布替尼能在多个疾病相关组织中抑制恶性B细胞增殖。
根据百济神州公开资料，泽布替尼已在美国、中国、欧盟和英国等超过60个国家和地区获得批准。在美国，泽布替尼早先已经获批三项适应症：于2019年11月获批治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤患者；于2021年8月获批治疗华氏巨球蛋白血症成人患者；于2021年9月获批治疗既往至少接受过一种抗CD20治疗的复发/难治性边缘区淋巴瘤成人患者。
根据百济神州早先新闻稿，泽布替尼此次针对CLL/SLL的新适应症上市许可申请是基于两项关键性临床3期试验，以及八项在B细胞恶性肿瘤中的支持性试验数据。其中，两项全球3期试验分别为：对比泽布替尼与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（B+R治疗方案）治疗初治CLL/SLL患者的SEQUOIA试验；对比泽布替尼与伊布替尼治疗复发/难治性CLL/SLL患者的ALPINE试验。这两项试验共入组了来自17个国家的患者，包括美国、中国、澳大利亚、新西兰和多个欧洲国家，期中分析结果分别在2021年欧洲血液学协会（EHA）线上年会和2021年美国血液学会（ASH）年会上报告。
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2022年12月，百济神州宣布ALPINE试验的最终无进展生存期（PFS）分析结果获《新英格兰医学杂志》发表，同时在第64届ASH年会进行最新突破摘要口头报告。这项全球3期头对头研究终期分析结果显示，泽布替尼相比于伊布替尼取得了PFS和总缓解率（ORR）双重优效性。具体而言，24个月时，研究者评估泽布替尼的PFS率为78.4%（vs 伊布替尼为65.9%）；经独立评审委员会（IRC）评估，在所有主要亚组中均观察到PFS获益，包括携带del(17p)/TP53突变的高风险患者亚组。此外，经IRC评估，泽布替尼展示了优于伊布替尼的ORR（80.4% vs. 72.9%）。泽布替尼还表现出更具优势的心脏功能相关的安全性特征。
该试验研究者、丹娜法伯（Dana-Farber）癌症研究院血液肿瘤分部CLL中心主任Jennifer R.Brown医学博士表示，已经在泽布替尼开发项目中看到了令人振奋的数据，证明了该药在各类CLL亚型患者中呈现出显著且一致的有效性，不受治疗背景影响。这些亚型包括了del 17p或TP53突变的高风险人群。凭借CLL开发项目的广泛随访数据，以及SEQUOIA研究和ALPINE研究的综合结果，泽布替尼正被确立为新的CLL标准治疗。
根据百济神州在2021年ASH年会上报告的数据，SEQUOIA研究结果显示，基于独立审查委员会（IRC）评估，泽布替尼在PFS方面展现了对比B+R方案的优效性。中位随访26.2个月时，泽布替尼组的24个月PFS为85.5%（vs 69.5%）。此外，泽布替尼在患者中总体耐受性良好，安全性特征与其在广泛的临床项目中的表现一致，包括房颤的发生率较低。研究者在新闻稿中表示，该研究数据证明，泽布替尼用于CLL患者一线治疗时的有效性优于化学免疫治疗。
公开资料显示，CLL是成人最常见的白血病之一，它会影响骨髓中的白细胞或淋巴细胞，骨髓中癌细胞的增殖会导致细胞抗感染和扩散至血液的能力降低，同时侵犯身体的其他部分，包括淋巴结、肝脏和脾脏。BTK通路是恶性B细胞传导信号的重要介质，能够致使CLL的发生。SLL是一种非霍奇金淋巴瘤，主要影响免疫系统中B淋巴细胞。SLL与CLL相似，但其肿瘤细胞主要积蓄于淋巴结中。
希望泽布替尼本次在美国获批新适应症，能使得该药为更多CLL/SLL患者带来新的治疗选择。