来源 :南模生物2024-03-21
2024年3月14日，浙江大学医学院的王良静教授团队在Cell杂志上发表题为“Microbial metabolite enhances immunotherapyefficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer”的研究论文，发现了肠道菌群与免疫调控之间的一个新通路，发现共生约氏乳杆菌的丰度与免疫检查点抑制剂（ICB）的反应性呈正相关，为后续肠道菌群辅助改善免疫治疗效果的研究提供了新思路。
南模生物为该研究提供了Tcf7-KO（目录号：NM-KO-190688）小鼠模型。
ICB反应与肠道微生物群密切相关。粪菌移植已被证明能改善 ICB 的反应性。该研究基于小鼠粪菌移植（FMT）验证了肠道菌群可影响肿瘤免疫治疗疗效。通过粪便菌群测序、筛选，研究者分离了一株在“反应”鼠和“反应差”鼠之间丰度差异明显的约氏乳酸杆菌。灌胃约氏乳酸杆菌可增加CD8+ T细胞浸润，增敏抗PD-1单抗疗效。
强生乳杆菌通过激活肿瘤浸润性CD8+ T细胞使αPD-1免疫治疗增敏
补充约氏乳杆菌或色氨酸衍生的代谢物吲哚-3-丙酸（IPA）可增强CD8+ T细胞介导的αPD-1免疫疗法的疗效。从机制上讲，约氏乳杆菌与产孢梭菌合作生产IPA。IPA调节CD8+ T细胞的干性程序，并通过增加Tcf7超级增强子区域的H3K27乙酰化促进祖细胞耗尽的CD8+ T细胞（Tpex）的产生。
该研究在多种小鼠肿瘤模型（乳腺癌皮下瘤模型、乳腺脂肪垫原位癌模型、MMTV-PyMT自发瘤模型、黑色素瘤皮下移植模型、盲肠袋原位癌模型）以及结直肠癌患者来源的类器官上验证了吲哚丙酸对Tpex细胞和免疫治疗的调控作用。结果表明，IPA改善了泛癌症水平的ICB反应性。
IPA通过促进Tpex细胞维持CD8+ T细胞反应
综上，该项研究证实约氏乳杆菌可以通过增加IPA的合成和增强Tpex细胞活性来提高ICB的治疗效果。约氏乳杆菌和细菌源性IPA可能成为接受个性化癌症免疫治疗的患者的有效药物佐剂。