来源 :诺禾致源2026-03-24
2026年3月18日，瑞士洛桑大学路德维希癌症研究中心 Ping-Chih Ho 教授与中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥教授、徐颖茜副研究员团队合作，在国际顶级期刊Nature在线发表题为Proteasome-guided haem signaling axis contributes to T cell exhaustion的研究论文，从线粒体质量控制的全新视角揭示了T细胞耗竭的分子机制——蛋白酶体引导的血红素信号轴调控CD8＋T细胞耗竭的关键机制，为CAR-T疗法的优化升级提供全新靶点与转化思路。诺禾致源单细胞产品专家齐炜作为本文共同作者，深度参与从样本制备到生信分析的全流程服务支持，为研究数据可靠性打下坚实基础。
破解CAR-T疗法耐药困局
从线粒体视角揭示耗竭新机制
CAR-T细胞疗法作为肿瘤免疫治疗的里程碑式突破，已在血液肿瘤中取得显著疗效。然而，临床实践中约30%的患者面临复发或无应答的困境。既往研究多聚焦于免疫检查点通路和表观遗传调控，但为何T细胞耗竭一旦发生便难以逆转，是否存在更深层的代谢-表观遗传联动机制，一直是领域内亟待破解的关键问题。
为突破这一瓶颈，研究团队通过系统性的单细胞多组学分析，描绘出耗竭CD8＋ T细胞中“去极化线粒体积累—蛋白酶体激活—血红素释放—转录调控失衡”的完整信号轴，取得了一系列突破性发现：
揭示上游触发机制：
研究发现耗竭T细胞中去极化线粒体大量积累，会激活蛋白酶体并选择性降解线粒体血红素结合蛋白，其降解后释放的调控性血红素（RH）成为触发T细胞耗竭的关键上游信号。
明确血红素功能效应：
调控性血红素（RH）通过转录和表观水平的重塑，显著抑制T细胞功能、削弱其干细胞样特性，直接驱动T细胞向终末耗竭状态转化。
解析分子调控靶点：
研究精准定位转录因子BACH2为血红素调控T细胞耗竭的核心靶点，血红素结合BACH2使其降解，解除对BLIMP1的抑制，推动T细胞走向耗竭。
揭示核转运机制及靶向治疗潜力：
发现PGRMC2作为RH核转运的关键分子，靶向PGRMC2可有效阻断耗竭通路、改善线粒体功能，增强抗原特异性T细胞及CAR-T细胞的抗肿瘤效应。
临床验证与疗法优化：
研究证实CAR-T细胞的蛋白酶体基因评分与治疗效果呈负相关，而在CAR-T细胞预处理过程中加入低剂量蛋白酶体抑制剂硼替佐米，可有效预防T细胞耗竭，显著提升治疗效果。
单细胞测序贯穿全程
精准定位关键细胞亚群
在整个研究过程中，单细胞测序技术发挥了不可替代的核心作用。从挖掘临床相关通路、验证分子机制的细胞特异性，到建立CAR-T细胞特征与临床疗效的直接关联，单细胞分辨率下的精准解析贯穿始终。
在解析血红素-转录因子BACH2调控T细胞耗竭的机制时，单细胞测序清晰区分了BACH2突变对T细胞亚群的影响，精准量化了野生型与突变型中前体耗竭态与终末耗竭态T细胞的比例变化，从而明确了BACH2维持干细胞样特性的核心作用。若采用传统群体测序，只能检测到基因的整体表达变化，无法区分是所有T细胞都发生了功能改变，还是特定亚群的比例发生了偏移——这一关键结论将难以被发现。
面对患者异质性极强的CAR-T细胞群体，单细胞测序技术精准区分出记忆样、细胞毒性等高功能亚群，定位出与治疗复发密切相关的耗竭特征亚群，为确立“蛋白酶体基因特征”作为疗效标志物提供了关键证据。正是这种高分辨率解析能力，让CAR-T优化治疗的方案得以精准落地。
从“机制探索”到“精准干预”
开辟CAR-T优化新路径
该研究为肿瘤免疫治疗的基础研究与临床转化提供了全新的理论框架。当T细胞耗竭的深层机制被逐一解析，当与疗效相关的关键分子特征被精准定位，CAR-T疗法的优化便不再是盲目的试错，而是一场有靶点可循、有标志物可依的精准调控。
在全球肿瘤免疫治疗持续升温、临床对疗效提升需求迫切的背景下，这一突破具有重要的转化价值。它不仅为理解免疫逃逸提供了全新视角，更为下一代CAR-T细胞的设计与制备指明了可直接落地的优化策略。
深度协作，诺禾致源以单细胞多组学技术助力科研突破
作为本研究的共同参与方，诺禾致源单细胞团队深度参与了从样本制备到生物信息分析的全流程工作。凭借在单细胞测序领域的十年积淀，诺禾致源专项服务团队为研究提供了稳定、高效、精准的数据支持，助力研究者在复杂免疫微环境中层层验证核心科学假设。
诺禾致源致力于为全球科研伙伴提供覆盖单细胞、空间转录组，及基因组、蛋白组、代谢组等多组学整合分析技术解决方案。未来，公司将继续发挥在多组学数据分析方面的专业能力，支持更多优秀科研团队，共同推动生命科学领域的创新与突破。