上市首日，益方生物发行价18.12元/股，首日上市直接14元/股低开，截至发稿，益方生物每股15.02元，跌幅超17%，总市值约86亿元。
益方生物在2013年成立，是一家聚焦于肿瘤、代谢疾病等重大疾病领域的创新药企。与贝达药业、辉瑞公司、默沙东公司等国内外知名药企均有合作。具体而言，益方生物产品管线覆盖非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌等肿瘤，以及高尿酸血症及痛风等代谢疾病。此番上市，益方生物计划募集资金约24亿元，19亿元用于新药研发项目，约5亿元用于总部基地建设项目。
上市之前，益方生物曾圈获诸多资本青睐。2020年10月，益方生物完成了上市前的最后一轮（D轮）融资，规模高达10亿元，由高瓴创投领投，启明创投、建峖实业、瓴健、经纬中国、德屹资本、易方达资本等机构跟投，C轮融资的股东礼来亚洲基金、奥博资本、浦东科创、尚珹资本、招银国际等机构也继续加持。
得到众多机构的资金支持后，益方生物其实很早就启动了上市计划，并早在去年4月获得了科创板的IPO受理，结果历时一年才启动发行工作。其原因是益方生物卷入了一起专利申请权纠纷案和一起商业秘密纠纷案，而这一切还要从益方生物的产品说起。
身背专利纠纷
截至招股书签署日，益方医药产品管线中有3款处于临床试验阶段的核心产品、5款临床前在研项目，以及1款对外授权产品。其中这款对外授权产品（BPI-D0316）进度最快，作为第三代EGFR抑制剂，其非小细胞肺癌一线、二线两项适应症预计都在今年获批。
BPI-D0316已完成了二线治疗的 II 期注册临床试验，新药上市申请在去年3月获NMPA受理，目前CDE正在审评中，预计今年能获得上市批准；BPI-D0316 一线治疗的 II/III 期注册临床试验已完成患者入组，临床试验尚在进行之中。
招股书中刻意强调，这款对外授权产品“获批上市后预计可以为公司带来收益。”然而正是这款产品让益方生物陷入了专利诉讼。
近3年时间，益方生物仅在2019年有营收5530万元，其他时期无任何营收。唯一这笔营收来自将BPI-D0316的相关专利技术转让给贝达药业。益方生物和贝达药业之间协定，在合作区域内共同拥有BPI-D0316的相关中国专利及专利申请权，贝达药业拥有合作区域内该药品的销售、生产等各方面的权利。
然而这一切受到了上海倍而达的挑战。
2020年12月上海倍而达提起诉讼。招股书中显示，上海倍而达诉称益方生物和贝达药业以非法手段不正当地获取其技术，擅自就相关技术向国家知识产权局提交了名为“嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途”的发明专利申请（申请号201910491253.6）。上海倍而达要求确认涉案专利申请及后续获得授权后的发明专利归其所有，并要求发行人和贝达药业配合办理专利申请权或专利权权属变更手续。
在去年3月，美国倍而达也就相关专利对益方生物及其实控人江岳恒提起了商业秘密提起诉讼，请求判令确认盗用其关于EGFR抑制剂的商业秘密，停止继续获得、拥有、使用该等商业秘密，并对美国倍而达作出赔偿。
这些商业秘密纠纷也成为了证监会重点关注的事件，在三轮问询函中反复提及。虽然益方生物坚持“相关纠纷对发行人不存在任何影响”，但最终结果依旧暂缓审议，益方生物因此首次闯关科创板未能过会。
二次上会，现场问询题为：请发行人代表说明前次上市委会议暂缓审议事项的最新进展，请保荐代表人发表明确意见，并说明前次会议至今是否存在其他影响发行条件、上市条件和信息披露的重大事项。
益方生物表示，自己早于上海倍而达和美国倍而达，独立自主设计并完成涉案技术及涉诉化合物，通过正当手段取得涉案技术及涉诉化合物，因此胜诉概率较高。并承诺如果自己败诉，产生的所有不利后果将由益方生物实控人全部承担。
三款临床产品“嗷嗷待哺”
除去饱受争议的对外授权产品BPI-D0316，益方生物进度最快的是三款临床产品，分别为D-0120、D-0502和D-1553。值得一提的是，益方生物为这三款药物都进行了全球多中心临床研究。
D-0120（URAT1 抑制剂）是一款用于治疗高尿酸血症及痛风的小分子靶向药，同时在中、美开展临床试验，美国处于临床I期，而在中国，临床试验已进入临床 II 期；
根据 IIa 期临床试验的初步分析结果，D-0120 在高尿酸血症患者中安全性耐受性良好，大多数与研究药物相关的不良事件为 1、2 级，没有因不良反应导致的停药或死亡。D-0120 在目标剂量下患者的血尿酸达标率为80%。
D-0502作为口服选择性雌激素受体降解剂，是一款治疗ER阳性、HER2阴性的乳腺癌小分子靶向药。D-0502的I 期临床试验是一项在美国、中国同步进行的 D-0502 单药以及 D-0502 与哌柏西利联合用药的开放性研究。2021年10月，D-0502获得CDE同意，可直接开展注册性 III 期临床试验，在ER阳性HER2阴性乳腺癌病人中与标准治疗进行头对头研究。
D-1553 是益方生物研发的一款KRAS G12C抑制剂，用于治疗带有 KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等多种癌症。D-1553是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的KRAS G12C抑制剂，已经在美国、澳大利亚、中国、韩国、中国台湾等国家及地区启动了国际多中心I/II 期临床试验，并于去年11月进入临床II期试验阶段。
同时，益方生物在临床前研究管线布局也十分丰富，有着包括针对激酶、肿瘤驱动基因、肿瘤免疫、合成致死通路等一系列临床候选化合物。
但从财务角度来看，国际多中心临床试验，和丰富的研发管线也意味着庞大的资金需求量，益方生物的亏损也主要来源于此。
截至2021年9月30日，益方生物总资产约8.8亿元，较2020年末下降约17％；总负债1.11亿，较2020年末上升约138％，招股书解释为主要由于应付供应商款项增加，以及2021年起实施新租赁准则确认租赁负债所致。
2019年度、2020年度和2021年度，归属于公司股东的扣非净亏损分别为942万元、2.1亿元和3.6亿元。截至去年最后一日，发行人累计未分配亏损为15.3亿元。未来一段时间内，益方生物预期存在累计未弥补亏损，并将持续亏损：2021年，益方生物预计扣非净亏损为3.49亿元至4.27亿元，同比将扩大约65％至100％。
核心产品机遇风险并存
从竞争格局来看，除去外授权产品BPI-D0316陷入专利纠纷外，益方生物其余的三款核心产品都机遇与挑战并存。
痛风药物D-0120是一款URAT1抑制剂，可促进人体排出尿酸。临床上，90%的高尿酸血症由肾脏尿酸排出缺陷造成，仅10%的高尿酸血症是因尿酸的过度生成而导致，因此 URAT1通常被认为是通风方面更有效的靶点。
但URAT1靶点在安全性问题上可谓“劣迹斑斑”。纵观历史，靶向URAT1的痛风药物普遍存在不同程度的安全性风险。
目前，在全球范围内获批使用的URAT1抑制剂主要包括苯溴马隆、丙磺舒、雷西纳德和Dotinurad。
Dotinurad仅在日本上市且上市时间不长，因此暂且不谈。而苯溴马隆在美国未获FDA 批准上市，在欧洲上市后因有引起爆发性肝坏死的案例而被退市；丙磺舒在患者服用初期会显著肾脏中尿酸含量，增加肾结石和其他肾脏疾病的风险；而雷西纳德2015年被FDA批准上市后由于肾脏毒性被黑框警告，最终在2019年撤市。
中国方面，仅有苯溴马隆及丙磺舒两款在中国获批，其中苯溴马隆是中国主要使用的URAT1抑制剂药物。中国痛风治疗指南推荐其作为一线治疗用药，或根据患者情况与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合使用。其原因是，在中国医生的临床实践中，部分使用丙磺舒的患者会在服用后发生皮疹、发热、肠胃刺激、肾绞痛及激起急性发作等副作用，而苯溴马隆的副作用相对较小。
益方生物的D-0120尽管在早期临床试验研究阶段已初步验证药物的安全性，并已经获得部分有效性数据，但其与上述药物同属URAT1抑制剂，前车之鉴，安全性问题仍不免令人有一丝隐忧，如果D-0120最终被证明安全性良好，则会成为其极具优势的一大竞争力。
用于治疗ER阳性、HER2阴性乳腺癌的D-0502是一种口服的选择性雌激素受体降解剂，目前已获得CDE同意开展注册性 III 期临床试验，拟于今年上半年启动患者入组。
无论在中国还是美国，选择性雌激素受体降解剂药物都已成为标准治疗方案，由阿斯利康研发的氟维司群是全球范围内唯一获批上市的该类靶向药，2002年在美国获批，2010年在中国获批，但其肌肉注射的给药方式和低生物利用度限制了其在临床上的使用。
虽然目前市场尚未有任何一款口服选择性雌激素受体降解剂物获批上市，D-0502是填补这一空白的有力竞争者。但外部竞争环境其实并不理想，阿斯利康的氟维司群专利保护期现已届满，已有多款仿制药产品在国外和国内上市销售，存在很大竞品纳入医保目录或集采目录的可能。
而益方生物的最后一款核心产品D-1553是一款 KRAS G12C抑制剂，用于治疗突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等多种癌症。D-1553与D-0502有着类似的情况。目前在全球范围内的 KRAS-G12C 创新药物仅有安进的 Sotorasib（AMG510），2021年5月获 FDA 有条件批准使用上市。
所幸，目前国内尚未有 KRAS G12C 抑制剂获批，D-1553 还不存在同适应症竞品。但D-1553的进度却是三款核心产品中进度最慢的一款，目前国际多中心临床试验刚进入II 期，商业化遥遥无期。